داروهای ضد صرع در دوران بارداری

  بیماری های همراه با حمله (SEIZURE ) تقریبا 5/0 تا 1 درصد کل مردم و نیز خانمهای حامله را مبتلا می کنند. با این حساب فقط در آمریکا حدود 800000 تا 1/1 میلیون زن در سنین باروری بیماری تشنجی دارند. صرع عادی ترین اختلال نورولوژیک در دوران حاملگی را تشکیل می دهد. حملات و اختلالات اپی زودیک حرکتی ، احساسی یا هوشیاری هستند که با تخلیه های الکتریکی هم زمان ، نامناسب و افراطی در قشر مغز ایجاد می شوند. حملات به دو نوع عمومیت یابنده و پارشیال تقسیم می شوند که در حملات پارشیال گرچه در ابتدا کانونهایی از سطح مغز دخیل هستند ولی امکان انتشار به کل مغز وجود دارد. با حملات عمومیت یابنده از همان آغاز کل مغز تحت تاثیر قرار می گیرد.

  گزارش شده که 5 درصد مردم در بعضی از مراحل زندگی خود دچار حمله می شوند. میزان بهبودی حتی بین افرادی که هرگز تحت درمان قرار نمی گیرند بسیار بالا است. تقریبا 15 درصد کل حملات در نتیجه یک علت مشخص مثل عفونت ، ضربه ، اختلالات متابولیکی یا یک ضایعه

  (Space – occupying ) بوده و در مقابل 85 درصد حملات علت نامعلوم دارند یعنی علت ویژه ای را نمی توان برای آنها مشخص نمود. اپی لپسی یا صرع به صورت حملات راجعه و علت نامعلوم تعریف می شوند. تقریبا در 60 تا 70 درصد بیماران مبتلا به صرع با مصرف یک داروی ضد صرع (AED) حملات کنترل می شوند.

  اثر حاملگی بر صرع

  اغلب خانمهای مبتلا به صرع حاملگی های بدون حادثه را پشت سر می گذارند. اثر حاملگی روی فرکانس حملات می تواند متغییر باشد. به موجب منابع مختلف 15 تا 50 درصد بیماران در طول حاملگی افزایش فرکانس حملات و تقریبا در 25 درصد بیماران کاهش فرکانس حملات دیده می شود در حالی که در درصد قابل توجهی از خانمها تغییری در فرکانس حملات در دوران حاملگی ایجاد نمی شود. در مروری از 27 مطالعه که روی 2165 خانم حامله مبتلا به صرع انجام شده ، در

  24 درصد بیماران افزایش فرکانس حملات ، در 23 کاهش فرکانس حملات و در 53 درصد بیماران تغییری در فرکانس حملات مشاهده نشده است. سن بیمار ، نوع حمله ، رژیم AED یا فرکانس حملات در دوران قبل از حاملگی نمی توانند پیشگویی کننده تغییرات احتمالی در فرکانس حملات برای یک خانم حامله باشند.

    محققین نتیجه گیری کرده اند که خانمهایی که قبل از حاملگی کمتر از یک حمله هر ماه 9 ماه داشته اند در طول حاملگی با خطر افزایش فرکانس حملات روبه رو نخواهند بود. بر عکس خانم هایی که قبل از حاملگی بیش از یک حمله در ماه داشته باشند در دوران حاملگی افزایش فرکانس حملات خواهند داشت. به علاوه بعضی از محققین گزارش کرده اند که داشتن سابقه حملات مکرر قبل از حاملگی و بیماران مبتلا به اپی لپسی فوکالی ، در طول حاملگی بیشتر با خطر افزایش فرکانس یا کثرت وقوع حملات روبه رو می شوند محققین دیگر این نتیجه گیری را تایید نمی کنند. اخیرا Sabers و همکارانش دریافته اند که 21 درصد از 151 حاملگی در 124 خانم مبتلا به صرع ، در طول حاملگی افزایش فرکانس حملات داشته و این افزایش به نوع حمله بستگی ندارد. تصور می شود که در بعضی از بیماران مصروع حامله عوامل متعددی در افزایش فرکانس حمله ایفای نقش می کنند که شامل عدم تبعیت از رژیم درمانی ، افزایش تهوبه ریوی ( که موجب آلکالوز جبرانی خفیف می شود ) ، هیپوکالسمی ترقیقی ، کم شدن سدیم و منیزیم خون ، استرس عاطفی ، کمبود خواب ، تغییر در حرکات دستگاه گوارش ، تهوع و استفراغ و تغییرات کبدی می باشند. در بعضی از مدلهای حیوانی استروژنها از طریق کم کردن آستانه تشنج و افزایش شدت حملات ، اپی لپتوژنیک ( صرع زا ) هستند. به علاوه مطالعات حیوانی نشان داده که افزایش شدت غلظت گونادوتروپین می تواند باعث افزایش فرکانس تخلیه های گهگیر در مغز شود. استروژن با افزایش تحریک پذیری ،گیرنده GABA A را تحت تاثیر قرار می دهد در حالی که پروژسترون اثرات مهاری دارد. بنابراین حاملگی هم چنین بلوغ ، سیکل قاعدگی و یائسگی همگی مواردی هستند که فعالیت حمله ای را تغییر می دهند.

  کمبود خواب و استرس عاطفی می توانند حملات را افزایش دهند. به طور کلی حاملگی می تواند باعث کمبود خواب شود زیرا خانمها بعلت درد عضلانی اسکلتی احساس ناراحتی می کنند. به علاوه حاملگی همراه با فشار عاطفی و اضطراب است ، چون مادران تازه برای حوادث تغییر دهنده زندگی آماده می شوند. یکی از مهم ترین عوامل که فرکانس حملات را در حاملگی تحت تاثیر قرار می دهد تغییر در غلظت خونی AED است. غلظت خونی نرمال AEDs در دوران حاملگی کم می شود. بیشتر خانمها به خاطر ترس از تاثیر سوء داروی ضد صرع روی جنین خود و یا به علت ترس از این که دارو تهوع یا استفراغ ایجاد کرده یا آنها را تشدید کند. از رژیم درمانی توصیه شده کمتر تبعیت می کنند.

  ممکن است در حاملگی کاهش جذب AEDs وجود داشته و باعث کاهش غلظت خونی دارو شود. استفراغ شدید جذب دارو را آسیب می زند. به علاوه ، افزایش مصرف کلسیم و داروی ضد اسید در حاملگی میتواند جذی داروهای ضد صرع را کاهش دهد. افزایش حجم توزیع و افزایش در کلیرنس کلیوی می تواند غلظت خونی دارو را کاهش دهد. مصرف مکمل اسید فولیک که معمولا در دوران حاملگی تجویز می شود می تواند با افزایش آنزیم های کبدی که منجر به افزایش متابولیسم AED می شود غلظت داروهای ضد تشنج را در خون کاهش دهد. توجه به این نکته مهم است که گرچه غلظت توتال AED تقریبا در همه خانمها در دوران حاملگی کم می شود ، در اکثریت این خانمها فعالیت حمله زیاد نمی شود که علت آن این است که در حاملگی غلظت آلبومین خون کم می شود و در نتیجه درصد داروی آزاد افزایش می یابد. از آنجایی که اکثر آزمایشگاه های اندازه گیری کننده غلظت داروها در خون ، غلظت توتال داروها را اندازه گیری می کنند باید قبل از اقدام به تغییر در دوز داروها ، وضعیت بالینی بیمار بررسی شود. کاهش در غلظت توتال پلاسمایی یک AED ، به طور اتوماتیک بیانگر این نیست که باید دوز داروی ضد صرع را افزایش داد. باید در نظر داشت که غلظت داروی آزاد است که کنترل حملات و اثرات روی سیستم عصبی مرکزی را اعمال می کند.

  اگر بیمار حامله عاری از حمله باشد بعضی از متخصصین زنان غلظت AED را هر سه ماهه اندازه گیری می کنند. هر وقت بیماری نشانه های مسمومیت دارویی نشان دهد حتی اگر غلظت خونی توتال دارو پایدار باشد باید دوز دارو کاهش داده شود زیرا ممکن است غلظت داروی آزاد افزایش یافته باشد. چهار تا پنج نیمه عمر طول می کشد تا پس از تغییر دوز غلظت پایدار جدید برقرار شود ، لذا پزشک باید از اندازه گیری غلظت خونی زودتر اجتناب کند. وقتی غلظت خونی دارو اندازه گیر شود و خون گیری درست قبل از مصرف دارو انجام گیرد تا غلظت تراف اندازه گیری شده باشد. و بالاخره ، ذکر این نکته مهم است که ممکن است غلظت خونی AEDs به علت کاهش کلیرنس کلیوی و حجم توزیع در طول چند هفته اول پس از زایمان افزایش سریع داده باشد. به علاوه ، پس از زایمان تبعیت ما در برای استفاده از دارو زیادتر می شود زیرا ترس از خطر عوارض جانبی برای جنین منتفی شده است. بنابراین ، به ویژه اگر در دوران  

قبل از زایمان ، دوز دارو افزایش یافته باشد پس از زایمان ممکن است نیاز به کاهش سریع دوز دارو وجود داشته باشد.

اثر صرع بر حاملگی

  اگرچه اکثریت خانمهای مبتلا به صرع حاملگی های بدون مخاطره ای را خواهند داشت ولی از بعضی از مطالعات در خانمهای مبتلا به صرع در مقایسه با گروههای کنترل نتایج بد حاملگی گزارش شده است. این نتایج سوء شامل زایمان زودرس ، تولد بچه با وزن کم ، دور سرکوچک تر ، تولد نواد مرده ، شاخص آپگار کم ، پرده اکلامپسی ، زایمان با سزارین ، نقص های مادرزادی و مرگ و میر نزدیک زایمان می باشند. خانم های حامله مبتلا به صرع که از داروهای ضد صرع استفاده می کنند به جای 2 الی 3 درصد احتمال وقوع ذکر شده برای خانمهای عادی ، میزان ناهنجاری مادرزادی 4 تا 8 درصد می باشد. هم چنین خطر نقص های مادرزادی جزیی نیز دو برابر می شود.

  فرض بر این است که علاوه بر مصرف AED عوامل دیگری مثل حملات مارد ، ارثی بودن صرع مارد ، ترومای فیزیکی ضمن حملات ، وضعیت اجتماعی ـ اقتصادی نامطلوب مسؤول افزایش میزان نقص های مادرزادی هستند. با وجود این ، اغلب محققین عقیده دارند که حملات مارد در طول حاملگی اثری روی کثرت نقص مادرزادی بچه های این مادرها ندارد. توافق عام بر این است که مسؤول اصلی برای نتایج سوء حاملگی در مادران مبتلا به صرع ،به ویژه افزایش نقص های مادر زادی در جنین AEDs مصرف شده در درمان صرع می باشد نه خود صرع.

  مصرف AEDs در حاملگی

  همه داروهای ضد صرع از جفت عبور می کنند و لذا تاا حدودی خطر ناقص الخلق زایی دارند.

  نتیجه مطالعه انجام شده توسط Holmes و همکارانش فرضیه مسؤول بودن AEDs برای نقص های مادرزادی در بچه های مادران مبتلا به صرع را تایید می کند. در این مطالعه آینده نگر که از سال 1986 تا 1988 انجام شده ، سه گروه از خانمها از لحاظ نتایج حاملگی بررسی شده اند. گروه اول شامل 180 خانم مصروع بودند که تحت درمان با AEDs بودند. گروه دوم شامل 218 بیمار مصروع بودند که هیچ گونه AEDs دریافت نمی کردند. گروه سوم شامل 979 خانم کنترل بودند. در این مطالعه ، بین انواع صرع هایی که آنها داشتند تفاوتی وجود نداشت. در بین بچه هایی که تحت تاثیر AEDs بودند در مقایسه با بچه های مادران گروه دوم و سوم افزایش قابل توجهی در وجود نقص های ماژور ، میکروسفالی یا تاخیر رشد وجود داشت. از طرف دیگر از لحاظ آماری تفاوت قابل توجهی بین بچه های گروه 2 و 3 وجود نداشت. یکی از موارد خدشه این مطالعه این بوده که تکرر حملات بین دو گروه اپی لپتیک متفاوت بوده است. به طوری که 50 درصد خانمهای مبتلا به صرعی که داروی ضر صرع می خورند حمله را تجربه کردند در صورتی که فقط 10 درصد مادرانی که تحت درمان با دارویی نبودند که طول حاملگی حمله داشتند.

  در یک مطالعه جدید روی 211 خانم مبتلابه صرع و 355 کنترل سالم ، نتایج حاملگی به ور آینده نگر بررسی شده است. 174 حاملگی در مادران مبتلا به صرع برای آنالیز وجود داشته که ازز این تعداد 159 مورد AEDs دریافت کرده است. نشان داده شد که در خانمهایی که در معرض داروهای ضد صرع نبودند هیچ نوع نتیجه غیر طبیعی به صورت مرگ یا ناهنجاریهای مادرزادی در بچه های آنها اتفاق نیفتاده در حالی که در 159 خانم مصروع که تحت درمان با AEDs بودند 7/10 درصد نتایج غیر طبیعی در مقایسه با 4/3 درصد در گروه کنترل داشته اند که این تفاوت از لحاظ آماری معنی دار می باشد. در این مطالعه ، بین تکرر حملات و نتایج سوء هم خوانیی وجود نداشته است. در یک مطالعه بزرگ که در چند موسسه روی 902 خانم مصروع انجام شده وقوع نقص مادرزادی در بچه های مادران تحت درمان با AED تقریبا پنج برابر خانمهی مصروعی بوده که دارویی دریافت نکرده اند.

  دلیل دیگری دال بر تراتوژن بودن AEDs این است که هر چه غلظت خونی آنها در مادر زیاد می شود میزان ناهنجاری در بچه ها نیز زیاد می شود و وقتی یک داروی دیگر به رژیم دارویی مادر اضافه می شود میزان ناهنجاری در بچه ها نیز افزایش می یابد. وقتی دو داروی ضد صرع مصرف می شوند ایجاد ناهنجاری مادر زادی تا 5/5 درصد زیاد می شود و وقتی سه تا 4 داروی ضد صرع با هم مصرف می شوند میزان ناهنجاری به ترتیب 11 و 23 درصد افزایش می یابد. این ارقام را می توان با 2 درصد در مردم عادی و 3 درصد با مادرانی که با یک AED درمان می شوند مقایسه کرد. اخیرا نشان داده شده که در بچه هایی که مادر آنها در طول حاملگی با AEDs درمان شده اند تغییرات طولانی مدت در نوار مغزی (EEG) آنها وجود دارد. Iqs نیز با افزایش تعداد AED کم می شود در حالی که تغییرات EEG به تعداد حملات مادر در دوران حاملگی ارتباطی ندارد. و بالاخره این که زمان در معرض AED قرار گرفتن در دوران جنینی مهم است. نقص های مربوط به مجرای عصبی موقعی ایجاد می شود که تماس با بعضی AEDs از هفته های 5 تا 6 پس از آخرین پریود قاعدگی (LMP) باشد. شکاف کام و لب شکری به ترتیب موقعی ایجاد می شوند که تماس جنینی با دارو قبل از هفته 7 و هفته 10 از LMP باشد. بیماری قلبی مادرزادی موقعی ایجاد می شود که تماس با دارو قبل از هفته 8 از LMP باشد.

  اگر خانم مصروعی به مدت بیش از 2 سال حمله نداشته باشد پزشک باید قل از حامله شدن او ، قطع مصرف دارو را تحت بررسی قرار دهد. اگر بیماری داروی ضد صرع مصرف می کند کمال مطلوب این است که بیمار تحت درمان با کمترین تعداد دارو و با کم ترین دوز مورد نیاز برای کنترل حملات باشد.

  مکانیسم های ناقص الخلقه زایی AED

  مکانیسم های متعدد برای توضیح ناقص الخلقه زایی AEDs متصور است. یکی از آنها ایجاد اپوکسایدهای سمی به عنوان متابولیت AEDs می باشد. به عنوان مثال ، ضمن متابولیسم فنی تویین ، اپوکسایدهای ناپایدار ساخته می شوند که این مواد دارای اثرات ناپایدار ساخته می شوند که این مواد دارای اثرات موتاژیک در مطالعات حیوانی و انسانی بوده اند. این مواد برای غیر سمی شدن نیاز به آنزیمهای اپوکساید هیدرولاز دارند که ممکن است در بعضی از جنین ها از لحاظ ژنتیکی وجود نداشته و یا کمبود آنها وجود داشته باشد و همین موضوع باعث شود که وقتی این جنین ها در معرض AEDs قرار می گیرند حساس به ناهنجاریهای مادرزادی باشند. مکانیسم های دیگری نیز ممکن است دخیل باشند زیرا در جنین هایی که در معرض مفنیتوئین قرار گرفته اند ( که متابولیسم آن متابولیت اپوکسایدی نمی کند ) نیز آسیب جنینی ایجاد شده است.

  متابولیسم بعضی از AEDs منجر به ساخته شدن رادیکالهای آزاد می شوند که می توانند به ملکولهای سلولی مثل DNA و پروتئین ها متصل شده و اثر سیتوتوکسیک ایجاد کنند ، زیرا همانندسازی ، سنتز RNA و تقسیم سلولی و cell migration را مختل می کنند. بنابراین ایجاد رادیکالهای آزاد ضمن متابولیسم AED می تواند یک مکانیسم علی البدل باشد که به وسیله آن ناهنجاریهای مادرزادی در خانمهای مصروع زیاد می شود. در متابولیسم فنی تویین ، حد واسط های رادیکال آزاد تولید می شوند. در مطالعات حیوانی ، پیش مداوای موش های حامله با ترکیباتی که باعث کم شدن رادیکالهای آزاد فنی تویین می شوند باعث کم شدن تعداد شکاف کام و لب شکری در نوزادان آنها شده است. به علاوه عقیده بر این است که گلوتاتیون حد کونژوگاتهای غیر سمی ، فاقد سمیت می کند.

  مطالعات نشان داده اند که موادی که تولید گلوتاتیون را مهار می کنند میان آسیب جنین توسط فنی تویین را افزایش می دهند. بعضی از جنین ها ممکن است مقدار آنزیمهای جاروب کننده رادیکالهای آزاد را کم داشته باشند و لذا در آنها به علت نقص های ژنتیکی مقدار رادیکالهای آزاد خودی زیادتر باشد که این جنین ها ممکن است بیشتر در معرض خطر نقص های مادرزادی باشند. پلی تراپی به خاطر اثرات تجمعی روی ناهنجاریهای مادر زادی داشته باشد. اثرات آنتی فولات AEDs نیز می تواند در ناقص الخلقه زایی آنها دخیل باشد. AEDs میتوانند غلظت خونی فولات را از طریق افزایش سرعت متابولیسم فولات در کبد کاهش دهند. در خانمهایی که مبتلا به صرع نیستند کمبود فولات همراه با نتایج سوء حاملگی و ناهنجاریهای جنینی مثل نقص های مجرای عصبی و Ventricuseptal می باشد. در خانمهای حامله مبتلا به صرع ، کمی غلظت فولات در گلبولهای قرمز همراه با افزایش میزان ناهنجاری در بچه های آنهابوده است ولی کمبود اسید فولیک نمی تواند توضیح کافی برای این مورد باشد زیرا فنی توئین و باربیتورانها بیشترین تاثیر را در ایجاد کمبود اسید فولیک دارند در حالی که کمترین خطر برای نقص های مجرای عصبی ایجاد می کنند. در حالی که والپروات و کاربامازپین که بیشترین میزان نقص های مجرای عصبی را دارند کمترین اثر را روی پارامترهای مقداری اسیدفولیک دارند. مکمل فولات با دوز 4/0 میلی گرم در روز خطر نتایج سوء جنینی را در خانمهای بدون صرع کاهش می دهد.

  برای کم کردن خطر neural tube defects مکمل فولات باید بین روزهای 1 و 28 آبستنی که زمان بسته شدن neuropore خلفی لوله عصبی است مصرف شود. سالم بودن آن خانمهایی که داروهای ضد صرع دریافت می کنند نا معلوم است. بعضی از محققین عقیده دارند که خانمهای تحت درمان با AEDs ، تا موقعی که تجربیات بالینی کنترل شده نشان دهند که اسیدفولیک موثر بوده و بدون هر گونه اثر سوء روی جنین است نباید عموما با دوزهای بالای اسیدفولیک درمان شوند. مصرف اسیدفولیک می تواند فعالیت آنزیم های میکروزومی کبدی را افزایش داده و غلظت AED را پایین بیاورد. کالج مامایی و زنان آمریکا می گوید که به نظر مناسب می رسد که زنان تحت درمان با AEDs که به طور ویژه ای در خطر نقص لوله عصبی هستند ( یعنی والپروات و کاربامازپین دریافت می کنند ) دوز اسیدفولیک معادل 4 میلی گرم در روز قبل از حاملگی دریافت کنند. علی رغم دلیل واضح برای سودمندی در این افراد ، دیگران روزانه 4 تا 5 میلی گرم مکمل فولات به مدت سه ماه قبل از حاملگی و در طول سه ماهه اول توصیه کرده اند.

  مداوا با ضد صرع ها

  به نظر نمی رسد که ناهنجاری مادر زادی ویژه ای مختص یک AED ویژه ای باشد. اولین سیندرم ایجاد شده با یک AED ، سیندرم fetal trimethadione بوده است. سیندرم های مشابهی با مصرف سایر AEDs شرح داده شده که مشخصات آن ها به قدری شبیه هم هستند که یک عنوان کلی fetal anticonvulsant syndrome تقریبا برای هر AED به کار رفته است که عمدتا شامل ناهنجاری های دهانی صورتی ، قلبی عروقی و انگشتی می باشند. شکاف های دهانی صورتی معمول ترین ناهنجاری های گزارش شده در فرزندان مادران مصروع هستند که با AEDs درمان می شوند. این ناهنجاری ها 30 درصد همه ناهنجاری های ماژور را تشکیل می دهند. نقص های قلبی و اسپینابی فیدا به ترتیب در ردیف دوم و سوم هستند. اسیدوالپروئیک در 1 تا 2 درصد موارد ایجاد اسپینابی فیدا کرده و کاربامازپین در 5/0 تا 1/0 موارد همراه با خطر ایجاد نقص های لوله عصبی است. علاوه بر این ، سیندرم های متعددی که شامل ناهنجاری های جزیی می باشند با مصرف AEDs در جنین ایجاد شده اند.

  فنی توئین

  یک ضد صرع هیدانتوئینی است. سایر داروهای این گروه شامل اتوتوئین ، مفنیتوئین و فناسماید هستند. فنی توئین برا ی درمان حملات پارشیال تونیک ـ کلونیک و استاتوس اپی لپتیکوس به کار می رود. دوز معمولی آن 300 تا 600 میلی گرم در روز است که در سه دوز منقسم مصرف می شود. اگر از فرآورده های مداوم آزادکننده استفاده شود یک تک دوز آن می تواند مناسب باشد. غلظت درمانی آن 10 تا 20 میکروگرم در میلی لیتر است. بیش از 90 درصد آن به پروتئین متصل می شود. فنی توئین در کبد متابولیزه می شود و آنزیم های اکسیداتیو میکروزوم کبدی را تحریک می کند. اثرات سمی آن شامل بی نظمی حرکات (آتاکسی) ، چرخش کره چشم ، تهوع ، هیپرپلازی لثه ، افسردگی ، کم خونی مگالوبلاستیک و بی نظمی حرکات قلب است.

  خطر ناهنجاری های مادرزادی ماژور با این دارو 2 تا 5 درصد است که شامل نقص های قلبی در دیواره بین دو بطن ، شکاف های دهانی صورتی و نقص های ادراری تناسلی هستند. سیندرم فتال هیدانتوئین اولین بار توسط Hanson و Smith در سال 1975 شرح داده شد. خطر سیندرم فتالهیدانتوئین در جنینی که در معرض فنی توئین قرار گرفته باشد تقریب 10 درصد است. این سیندرم مجموعه ای از ناهنجاری های جزیی شامل ناهنجاری های جمجمه ای صورتی ( بینی کوتاه ، پل بینی پهن ، لب های پهن ) هیپرتلوریسم ( فاصله زیاد بین قسسمت های مختلف بدن )، پتوزیس ( افتادگی پلک ها ) ، چین های گوشه داخل چشم ( epicanthal folds) ، گوش های low –set و ناهنجاری های اندامی مثل هیپوپلازی فاصله بین انگشتان ، فقدان ناخن ها و چین های تغییر یافته کف است می باشند . علاوه بر این ، تاخیر در رشد جنین نیز گزارش شده است. فنی توئین می تواند به عنوان مهار کننده رقابتی انتقال جفتی ویتامین K عمل کند و این منجر به کاهش فاکتورهای انعقادیی IX ‘ VII’II و X در جنین می شود . فنی توئین هم چنین متابولیسم فاکتورهای انعقادی در کبد جنین را افزایش می دهد. کاهش ایجاد شده در فاکتورهای انعقادی جنین همراه با افزایش خطر خونریزی در نوزاد است. برای جلوگیری از این کوآگولوپاتی ، بعضی از مصرف مکمل ویتامین K خوراکی ( 10 میلی گرم در روز ) در خانم های حامله مصروع در ماه آخر حاملگی و تزریق ویتامین K به نوزاد موقع تولد طرفداری می کنند. فنی توئین در طبقه بندی مصرف داردها در دوران حاملگی در گروه D قرار دارد و مصرف آن در دوران شیردهی منعی ندارد . غلظت آن در شیر 15 درصد غلظت آن در خون مادر است.

 کاربامازپین

  یک ایمینواستیلبن است که در درمان همه انواع حملات بجز صرع کوچک مصرف می شود. این دارو بیشتر در درمان صرع سایکوموتور ( لوب تمپورال ) و صرع بزرگ مصرف می شود. دوز آن 200 تا 1200 میلی گرم در روز و غلظت درمانی آن 4 تا 12 میکروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوز کاربامازپین شامل سرگیجه ، سردرد ، تهوع ، خواب آلودگیی ، نوتروپنی و هیپوناترمی است.

  در یک مطالعه روی 72 زن مبتلا به صرع که کاربامازپین مصرف می کردند وقوع ناهنجاری های مادرزادی افزایش داشته است. 11 درصد وقوع نقص های کرانیوفاسیال ، 26 درصد وقوع هیپوپلازی انگشت و 20 درصد وقوع تاخیر در تکامل گزارش شده است. این مجموعه اثرات جنینی به نام سیندرم fetal carbamazepine نامیده شده و خیلی شبیه به نقص مادرزادی دیده شده در سیندرم fetal hydantion است. علاوه بر این ، مصرف کاربامازپین توسط مارد همراه با وقوع اسپینابی فیدا بوده است. با آنالیز همه اطلاعات موجود درباره زنان حامله ای که کاربامازپین دریافت می کردند نتیجه گیری شده که تماس جنین با کاربامازپین تقریبا همراه با خطر 5/0 تا 1 درصد اسپینابی فیلدا است.

  کابامازپین مثل فنی توئین در کبد متابولیزه شده و آنزیم های میکروزمال کبدی را افزایش می دهد. به علاوه کاربامازپین با فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین k مداخله کرده و باعث خونریزی در نوزاد می شود.

  مصرف کاربامازپین در دوران شیردهی منعی ندارد. غلظت دارو در شیر 25 تا 70 درصد غلظت آن در خون مارد است. بنا به گزارش گروه کار WHO درباره Human lactation مصرف آن در دوران شیردهی احتمالا سالم است. در طبقه بندی مصرف داروها در دوران حاملگی کاربامازپین در pregnancy eategory C قرار دارد .

  فنوباربیتال

  یکی از پرمصرف ترین AEDs از گروه باربیتورات ها است. از باربیتورات ها ، فنوباربیتال ، مفوباربیتال و متاباربیتال در درمان صرع به کار رفته اند. فنوباربیتال در درمان حملات تونیک ـ کلونیک عمومیت یابنده و پارشیال و هملات مکرر صرع به کار می رود. این دارو با دوز 60 تا 240 میلی گرم در روز مصرف شده و غلظت درمانی آن در محدوده 10 تا 40 میکروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوز فنوباربیتال شامل خواب آلودگی ، آتاکسی ، چرخش کره چشم ، خستگی ، بی میلی و افسردگی است. فنوبارربیتال در کبد متابولیزه شده و آنزیم های اکسیداتیو میکروزمال کبدی را تحریک می کند. تماس جنین با فنوربابیتال همراه با ناهنجاری های ماژور مثل نقص های مادرزادی قلبی و شکاف دهانی صورتی می شود. سیندرم fetal phenobarbital با مشخصات دیسمورفیک مشابه با سیندرم fetal hydantoin است. تماس جنین با فنوربابیتال هم چنین همراه با کاهش تکامل هوشی و شناختن در نوزاادان و بچه ها می شود. مصرف فنوربابیتال توسط مادر در طول حاملگی می تواند منجر به خونریزی در نوزاد و سیندرم قطع در نوزاد پس از زایمان می شود. علایم قطع شامل تحریک پذیری است و تقریبا در روز هفتم زندگی شروع شده و معمولا 2 تا 6 هفته ادامه دارد. مصرف فنوباربیتال در مادران شیرده ممکن است منجر به خواب آلودگی نوززاد شده و وقتی شیردهی قطع می شود باعث بروز علایم قطع در بچه شود. در صورت ایجاد سدیشن ( تسکین روانی ) در نوزاد باید شیردهی قطع شود. در طبقه بندی داروها در دوران حاملگی فنوباربیتال در گروه D قرار دارد.

  پریمیدون

  پریمیدون در کبد به فنوباربیتال و فنیلاتیل مالون آمید ( PEMA) متابولیزه می شود که همه این مواد اثر ضد تشنجی داشته و علیه حملات تونیک ـ کلونیک عمومیت یابنده و پاشیال موثرند. این ها ممکن ااست حملات مقاوم به فنوباربیتال را کنترل کنند. پریمیدون با دوز 500 تا 2000 میلی گرم در روز برای ایجاد غلظت درمانی حدود 5 تا 12 میکروگرم در میلی لیتر مصرف می شود. اثرات جانبی وابسته به دوز آن شامل خستگی ، افسردگی ، سایکوز ، تهوع ، آتاکسی و چرخش کره چشم هستند. از آنجایی که مطالعاتی با پریمیدون تنها وجود نداشته درباره تراتوژنیسیته آن اطلاعات چندان وجود ندارد. فقط در مواردی از تماس جنین با پریمیدون مشخصات دیسمورفیک شبیه سیندرم fetal hydantoin گزارش شده است. نقص های مادرزادی قلبی ، شکاف های دهانی صورتی و میکروسفالی با مصرف این دارو همراه بوده است. مثل فنوباربیتال ، مصرف این دارو همراه با سیندرم قطع نوزاد و هموراژی بوده است. پریمیدون در خانم خای حامله باید با احتیاط مصرف شود. در واقع گروه کار WHO درباره Human lactation مصرف این دارو را به عنوان داروی ناسالم در خانم های شیرده تقسیم بندی کرده است. خواب آلودگی جنین ، هیپوتونی و مشکلات تغذیه در اطفال شیرخوار در معرض پریمیدون گزارش شده است.

  اسیدوالپروئیک

  این دارو در درمان حملات صرع کوچک و بزرگ مصرف می شود. دوز روزانه آن 15 میلی گرم برای هر کیلوگرم وزن بدن در 3 یا 4 دوز منسقم است. غلظت درمانی آن 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر است. اثرات جانبی وابسته به دوزان شامل سوءهاضمه ، تهوع ، لرزش ، افزایش وزن ، طاسی و ادم محیطی می باشند. اطفال در معرض اسیدوالپرئیک 1 تا2 درصد در خطر اسپینابی فیدا هستند. نقص لوله عصبی بیشتر در ناحیه lumbosacral ( کمری خاجی ) است. همچنین نقص های قلبی ، شکاف های دهانی صورتی و ناهنجاری های ادراری تناسلی ایجاد می کند. سیندرم fetal valproate با مشخصات دیسمورفیک مثل چین های اپی کانتال ، حدقه های کم عمق ، هیپرتلوریسم ، گوش های low – set پل بینی پهن و نوک بینی سربالا ، میکروسفالی و غیره مشخص می شود. اسیدوالپرئیک در کبد متابولیزه می شود و یک مهار کننده آنزیم های میکروزمال کبدی است. همراه با خونریزی در نوزاد و آسیب کبدی است. مصرف اسیدوالپروئیک توسط مادر شیرده منعی ندارد و غلطت آن در شیر 15% غلظت خونی آن است. ااسیدوالپروئیک جزء pregnancy catogory D است.

  اتوسوکسیمید

  این دارو و ترکیبات وابسته به آن مثل فن سوکسیمید و مت سوکسیمید ترکیبات سوکسین ایمیدها می باشند. اتوسوکسیمید برای درمان صرع کوچک ساده به کار می رود.

  دوز آن 500 تا 2000 میلی گرم در روز در دوزهای منقسم برای ایجاد غلظت درمانی 40 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر مصرف می شود. اثرات جانبی وابسته به دوز شامل تهوع ، استفراغ ،بی اشتهایی ، تحریک پذیری ، سردرد ، خواب آلودگی و درد شکمی می باشند. مصرف این دارو توسط مادر در دوران حاملگی می تواند همراه با بیماریهای قلبی مادرزادی ، شکاف دهانی صورتی و هیدروسفالی باشد. تماس جنین با این AED همچنین همراه با خونریزی در نوزاد می باشد. مصرف این دارو توسط مادران شیرده باعث کم شدن قدرت مکیدن نوک پستان و تحریک پذیر شدن نوزاد می شود. آکادمی پدیاتریک آمریکا رأی بر سازگار بودن مصرف این دارو در درمان مادران شیرده داده است. جزء گروه C در حاملگی است.

  کلونازپام

  یک بنزودیازپین است که در درمان حملات میوکلونیک مقاوم به کار می رود. دوز شروع آن 5/1 میلی گرم در روز است که نباید به بیشتر از 20 میلی گرم در روز برسد. در نوشتجات موجود غلظت درمانی مشخصی وجود ندارد. مصرف کلونازپام به خاطر ایجاد خواب آلودگی خستگی و سرگیجه و به خاطر توانایی آن برای ایجاد تحمل دارویی محدود است. اشاره شده که مصرف آن توسط مادر خطر نقص های مادرزادی قلبی را زیاد می کند ولی دلیل قطعی درباره تراتوژنیسیته آن در انسان وجود ندارد. کلونازپام باید در مادران شیرده با احتیاط مصرف شود زیرا خطر ایجاد آپنه در نوزاد وجود دارد. آکادمی طب اطفال آمریکا مصرف با احتیاط بنزودیازپین ها را توصیه کرده ولی هیچ گونه اثر جانبی گزارش نشده است. باید به دقت تضعیف CNS یا آپنه ( وقفه تنفسی ) در مادر شیرده زیر نظر باشد. در گروه C دوران حاملگی قرار دارد. دیازپام عمدتا در درمان حملات حاد و حملات مکرر و طولانی به کار می رود. استاتوس اپی لپتیکوس می تواند در زنان مصروع و غیر مصروع رخ دهد و می تواند منجر به آسیب برگشت ناپذیر مغز یا مرگ در مادر و یا جنین شود. دیازپام داروی انتخابی در درمان استاتوس اپی لپتیکوس است.

  داروهای ضد صرع جدید

  AED ایده آل باید وقتی تنها مصرف می شود که بتواند حملات را به طور کافی کنترل کرده ، اتصال به پروتئین کم داشته یا نداشته باشد ، سیستم سیتوکرم 450 ـ P کبدی را به کار نگیرد ، متابولیت اپوکساید ایجاد نکند و روندهای بیولوژیک واسطه گری شده توسط فولات را تغییر ندهد. از داروهای ضد صرع جدید می توان به فلبامات ، گاباپنتین ، لاموتریجین ، اوکسی کاربامازپین ، توپی رامیت ، تیاگابین و ویگاباترین اشاره کرد.

  فلبامات توسط FDA آمریکا برای منوتراپی تایید شده بود ولی سپس با توجه به ایجاد آنمی آپلاستیک و نارسایی کبدی مصرفش شدیدا محدود شد. این دارو یک مهار کننده سیستم سیتوکرم 450 ـ P است. به پروتئین متصل نشده یا خیلی کم متصل می شود و متابولیک اپوکساید قابل توجهی ایجاد نمی کند.

  گاباپنتین در آمریکا به عنوان درمان کمکی برای حملات پارشیال و حملات تونیک ـ کلونیک بعدا عمومیت یابنده وارد بازار شد. این دارو آزادشدن دوپامین در سیستم عصبی مرکزی را مهار می کند. گاباپنتین از لحاظ ساختمانی شبیه GABA است ولی با گیرنده های GABA ترکیب نمی شود و اثری روی سیستم سیتوکرم 450 ـ P ندارد و ایجاد متابولیت هایی اکساید قابل توجه نمی کند. در گروه C داروها در حاملگی قرار میگیرد. اطلاعی درباره ترشح آن به داخل شیر وجود ندارد.

  لامونریجین به صورت منوتراپی در صرع پارشیال تراتولوژی در حیوانات نشان داده که ناهنجاری مادرزادی در حیوانات ایجاد نمی کند. با دوزهای زیاد در جوندگان حامله باعث تاخیر در استخوانی شدن و کاهش وزن شده است. لاموتزیجین یک مهار کننده دی هیدروفولات ردوکتاز بوده و غلظت فولات در جنین را کاهش می دهد و لذا مصرف آن در انسان ممکن است منجر به سمیت تکاملیی شود. کارهای مقدماتی 6 درصد نقص مادرزادی را در جنین ها ایجاد کرده است. لاموتریجین به پروتئین متصل نشده. روی سیستم سیتوکرم 450 ـ P اثری نداشته و به نظر نمی رسد که متابولیت های اپوکساید به مقدار قابل توجه ایجاد کند. لاموتریجین داخل شیر ترشح می شود ولی اثرات آن در بچه های شیرخوار نامعلوم است. جزء PREGNANCY CATEGORY C می باشد. بسیاری از صاحب نظران پیشنهاد کرده اند که از مصرف AEDs جدیدتری تا موقعی که سلامتی آن ها کاملا تایید نشده اجتناب شود.

  منابع ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

  1. Ellsworth AJ. Et al. Medical drug reference mosby 2001.

  2. Nakane Y. et al. Multi – istitutional study on the teratatogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs; a report of a collaborative study group in Japan Epilepsia 1980;21:663-680.

  3. Wylen M. et al. Anticonvulsants in pregnancy in : Drug therapy in pregnancy ( Yankowitz. J. et al ) 2001 : 221 – 230.

.... و با یاد پدرم